鼻咽——非角化性癌(Non-keratinizing carcinoma)

头颈五官   2009-07-02
【组织病理学】
活检标本有多种不同的形态表现,可为明显的肿块伴表面溃疡或表面上皮完整而在黏膜下浅浸润等。肿瘤呈实性片状、不规则岛状、无黏着性的片状或梁状。癌巢和不同数量的淋巴细胞和浆细胞混在一起。进一步可将其再区分为未分化型及分化型,这是随机性的,因为这种细分在临床或预后方面并无显著性差异,并且,同一肿瘤的不同区域或同一患者不同时期的不同活检标本可以表现为一种或其他的多种亚型。当一个标本中两种类型同时存在的时候,肿瘤可以根据占多数的类型来分类,或归为具有两种亚型特点的非角化性癌。
未分化型更常见,肿瘤细胞呈大的合体细胞样,细胞界限不清,核呈圆形或椭圆形泡状,大核仁位于中央。瘤细胞常常排列密集甚至重叠。有时核并不呈泡状,染色质丰富,细胞质少,呈双染性或嗜酸性。肿瘤也可伴有小灶状鳞状上皮分化,这些细胞质淡嗜酸性,量较多,并且细胞界限尚清。
分化型与未分化型不同,瘤细胞呈复层和铺路石状排列,常呈丛状生长,与膀胱的移行上皮癌相似。肿瘤细胞界限非常清楚,有时细胞间桥并不明显,偶见角化细胞。与未分化型相比,肿瘤细胞常较小,N/C比低,细胞核内染色质丰富,核仁通常不明显。
结缔组织间质不常见。有时可见凝固性坏死,并且范围可以很广。淋巴细胞和浆细胞的浸润很明显。有时癌巢内无或有极少量的淋巴细胞,尽管一些淋巴样细胞存在于其间,但可能是存在于鼻咽部黏膜内的正常淋巴组织。在另一个极端,大量的淋巴细胞和浆细胞浸润到癌巢内把癌细胞分成极少数量的癌细胞群或单个细胞,使癌细胞的上皮性质显得不清;所谓"淋巴上皮样癌"即指此种病例。在转移灶内可有或无一定数量的淋巴细胞。一些病例中可见散在的上皮样肉芽肿,且非常明显,以至于覆盖小的癌巢。约1/4的病例伴有较多的嗜酸性粒细胞的浸润。一些病例在无溃疡的情况下有明显的中性粒细胞浸润。
此肿瘤有一定的特征。呈局灶性或弥漫分布的癌细胞丰满或梭形,呈束状排列。校形细胞的核仁常不如合体细胞明显。在一些病例中孤立的或成群的肿瘤细胞可以有皱褶,核浓染,胞质双嗜染性或嗜酸性。以上改变是肿瘤细胞亚群的退变现象还是活检中的人工假象尚未明确。癌细胞可以呈湿疹样(变形性骨炎样)伸入到表层或陷窝上皮内。大约1/10的病例可见球状淀粉样珠。此种淀粉样珠通常小于肿瘤细胞,可以见于细胞内(有时引起肿瘤细胞核的压迹)、散在于癌细胞间或邻近间质。它们来自于角质,也可能来自于肿瘤组织。在少见的乳头状型,乳头包括细的间质,这些间质由复层的肿瘤细胞覆盖,这些细胞为非角化性的鼻咽癌细胞。极少部分病例瘤细胞胞质变得透明,是一个不常见的特征,应与淋巴瘤或涎腺型癌鉴别。有时水肿液或黏液样基质破坏癌巢形成复杂的网状结构。黏液可见于极少数的鼻咽癌细胞胞质内。极少数的报道中鼻咽痛可伴有腺癌成分。鼻咽癌早期可以伴有颈部淋巴结转移。可以广泛或局灶性地浸润到淋巴结内(如浸润到副皮质区)。肿瘤呈巢状或索状(strands),并伴有不同程度的淋巴细胞和浆细胞或嗜酸性粒细胞的混杂。部分肿瘤细胞与Reed-Sternber细胞或陷窝(1acunar)细胞相似。再加上密集的淋巴细胞浸润,有时会误诊为霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。肿物内有结缔组织间质。大约1/5的病例中有上皮样肉芽肿,约半数的病例伴有干酪样坏死。鼻咽癌的转移灶内可见伴有坏死的囊性或部分囊性区域。

〖免疫表型〗

几乎全部肿瘤细胞对全角蛋白(AEl/AE3,MNF-116)表达强阳性;这与肺和甲状腺等其他部位的未分化癌常对以上抗体只有局部阳性表达形成对比。对高分子量角蛋白(如CK5/6,34βE12)表达强阳性,但对低分子量角蛋白(CAM5.2)等表达弱阳性或小灶状阳性。不表达CK7和CK20。在未分化非角化性癌中,角蛋白的免疫组化可以勾画出细胞轮廓,描绘出大的细胞核外的细胞质和向外伸展的短窄的细胞突起。因浸润的淋巴细胞破坏瘤细胞巢,可清楚地勾画出丛状、网状或筛孔状的排列。分化型非角化性癌细胞具有宽的细胞质,表达多种细胞角蛋白。
鼻咽癌常局灶性地表达EMA。在部分病例中瘤细胞核对P63表达强阳性。基底细胞标记物通常明显地标记出被覆鳞状上皮的基底层或基底旁细胞。
浸润的淋巴细胞为T细胞和B细胞的混合,以前者为主,常位于癌巢内或其周围。至少部分T细胞为活化的细胞毒细胞浆细胞是多克隆性的。还有一定数量的散在的S-100蛋白阳性树突状细胞。一些研究报道认为病变具有以下特征时预后较好:高密度的树突状细胞;大量浸润的淋巴细胞;少量的粒酶B-阳性的细胞毒细胞。

〖E-B病毒检测〗

不管种族背景如何,非角化性鼻咽痛病例100%与EBV有关。通常免疫染色只有在30%-40%的病例中EBV潜伏膜蛋白-1(LMP-1)呈灶状或呈弱阳性,因此它不是检测EBV的最可靠的方法。检测 EBV最简单和可靠的途径是利用原位杂交检测EBV编码的早期RNA(EBER),它明显地表达于被EBV潜在感染的细胞。几乎全部的肿瘤细胞核被标记。在难以区别的癌与反应性的上皮不典型增生,EBER原位杂交有助于鼻咽癌的诊断。同时,阳性结果强烈提示一个原发灶不明的转移性非角化性癌是来自于鼻咽部(虽然不具有绝对的特异性)。另一方面,用PCR法确定EBV是不可靠的方法,因为少量EBV阳性的淋巴细胞也可以造成阳性结果。

〖细胞学〗

在一些研究中心利用鼻咽部的吸出或刷出物制备细胞涂片作鼻咽癌的诊断。然而,鼻咽部细胞学诊断的敏感性有限(70%-90%)。鼻咽部的活检是能获得决定性组织诊断的有限方法之一。另一方面,颈部肿大淋巴结穿刺细胞学检查对确定转移性鼻咽癌,包括早期诊断和分期非常有用。穿刺细胞涂片具有淋巴细胞和浆细胞的背景,具有不规则束状排列的大细胞和重叠的泡状核的核仁。这些细胞的胞质常成碎片且隐约可见。常见大量裸核。淋巴细胞中散在的大型肿瘤细胞,非常相似于霍奇金淋巴瘤。确诊靠细胞涂片或细胞组织切片中的角蛋白免疫组化染色和EBER的原位杂交。

〖电镜表现〗

虽然鳞状上皮分化是幼稚的或大部分鼻咽癌在光镜下不是很明显,但在电镜下常能获得令人满意的证据能证明是鳞状上皮分化。至少部分癌细胞有少量张力丝或张力原纤维和分化好的桥粒。
【鉴别诊断】
NPC的活检中常见挤压引起的假象,这对判断变形的细胞为癌细胞还是单纯的淋巴样细胞带来困难。这样的标本应仔细观察未挤压组织中的肿瘤细胞。如果仍不易确定,进行角蛋白的免疫组化染色可以得到确诊。在非肿瘤性鼻咽部黏膜中,角蛋白的免疫组化会勾画出清楚的表面和隐窝上皮,在间质中除了浆液黏液腺体外无其他阳性细胞。NPC浸润黏膜内时在间质内可见典型的角蛋白阳性的不规则的肿瘤细胞巢。
一些良性细胞改变与非角化性相似。(1)因为生发中心内细胞体积大,呈泡状核,还缺乏明确的套区,所以常与癌混淆。确定混合的中心细胞(小的"非典型"细胞具有不规则的形状和多角形的核)和具有可染小体的吞噬细胞可提示大型淋巴细胞的特性。这还可以利用免疫组化染色来确定(LCA阳性,角蛋白阴性)。(2)反应性增生的细胞由于组织的斜切,陷入到间质内,且具有肿大的核时,会造成丰富的淋巴细胞性间质内有癌巢浸润的假象。与NPC对比,反应性增生的细胞核不大,排列较松,核仁也不明显。原位杂交EBER表达阴性的病例就更不能考虑NPC。(3)有时鼻咽部黏膜淋巴组织反应性增生,井在淋巴样间质内有较多的免疫母细胞,可疑为癌细胞。与癌细胞对比,这些大细胞无黏着力,并且具有界限清楚的双染性胞质,对角蛋白表达阴性,对淋巴标记物表达阳性。(4)淋巴组织内的血管,其内皮细胞核呈泡状并且肿胀时,这些血管易与癌巢混淆,但这些内皮细胞由清楚的基底膜围绕,缺乏核仁,并且对角蛋白表达阴性。
有时区分非角化性癌和大细胞淋巴瘤有一定的困难。在鼻咽部黏膜或淋巴结内的转移部位,散在的癌细胞增生伴有嗜酸性粒细胞浸润可能误诊为霍奇金淋巴瘤。能诊断NPC的特征包括,在一些局部(最好在中倍镜下观察)可见有黏着力的细胞巢,且细胞边界不清;在NPC的诊断中角蛋白的免疫组化染色非常有用。明显的细梭形的NPC与分化差的肉瘤相似。在大部分病例中,NPC的诊断是根据确认一些局部的典型的NPC成分,并进一步依靠角蛋白的免疫组化染色进行证实。
【治疗后的活检】
放疗10周后,在组织学上NPC会消失。放射性照射后的癌细胞通常遗留放射性损伤的改变,包括肿大和畸形的细胞核、较多的细胞质和泡状核。如果活检阳性,应每2周再进行一次活检,连续两次阴性结果表示可以停止活检。
正常的鼻咽黏膜的放疗后改变可被误认为恶性。因为此时表面或隐窝上皮细胞核增大、浓染和出现奇异核,但由于这些改变只见于部分而非所有细胞(散在的细胞非典型),并且保持正常的N/C比,因此仍可以视为良性。黏膜上皮的非典型性持续时间通常不超过1年。如果不能确定这些非典型细胞是残存的癌细胞还是照射后的正常细胞,则EBER原位杂交阳性结果强烈支持前者。病变区可以有畸形的间质细胞(放射性成纤维细胞),这些细胞具有大的粗颗粒状核或大的空泡状核,并且有明显的核仁;这些不典型细胞可以维持很多年。这些间质细胞根据细胞的单个排列和细胞质的双染性可区别于残余的或复发的癌细胞。同时间质内还可见扩张的血管,血管具有不同程度的放射性损伤改变,如血管内皮细胞明显肿胀及明显的纤维组织增生等。
一些NPC患者可以局部复发。鼻咽部的活检方式应该同无NPC病史的病人。复发的肿瘤形态上与原发的完全相同,或可以表现为更明显的鳞状细胞分化。一些复发的病例特别是病期较长者(?5年),可能不是真正的复发,而是新的原发癌。鼻咽部放疗引起的肿瘤会经过一个典型的长时间的潜伏期,并且,常表现为角化性鳞状细胞癌或肉瘤(特别是骨肉瘤)。
(参考来源:,影像园,作者:病理学)
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