胃-胃内分泌肿瘤

消化/内分泌   2011-07-18

【定义】
大部分胃的内分泌肿瘤为高分化非功能性肠嗜铬样(ECL)细胞类癌,它发生于胃体或胃底的嗜酸性黏膜。有3种不同类型:Ⅰ型:与自身免疫性慢性萎缩性胃炎有关(A-CAG);Ⅱ型:与多发性内分泌肿瘤1型(MEN-1)和艾-卓综合征(ZES)有关;Ⅲ型:散在性分布,与高胃泌素血症或A-CAG无关。
【流行病学】
过去所报道的胃类癌的发生率为每年0.002~0.1人/10万,占所有胃肠道类癌的2%~3%,占胃肿瘤的0.3%。然而,最近基于内窥镜技术的发展对此病变有了更多认识,研究显示胃类癌的发生率比过去要高,占所有胃肠道类癌的11%~41%。在日本,胃类癌的发生率较高,占胃肠道类癌中的30%,这可能是因为日本慢性萎缩性胃炎发病率较高的缘故。

〖年龄和性别〗

有报道称,胃Ⅰ型ECL细胞类癌占所有胃内分泌肿瘤的74%,并且多发于女性。活检标本的平均年龄为63岁(18~88岁)。Ⅱ型ECL细胞类癌占胃内分泌肿瘤的6%,没有性别偏向(男女之比为1∶1),平均年龄50岁(28~67岁)。Ⅲ型ECL细胞类癌占胃内分泌肿瘤的13%,患者主要为男性(男女之比为2.8∶1),平均年龄为55岁(21~38岁)。
小细胞癌(低分化内分泌癌)占胃内分泌肿瘤的6%,多见于男性患者(男女之比为2∶1),平均年龄63岁(41~61岁)。
胃泌素细胞瘤占胃内分泌肿瘤<1%,见于成人(55~77岁)。
【病因学】
在人类和实验动物中,胃泌素均对ECL细胞具有营养作用。胃泌素瘤引起不受调节的激素释放或胃窦G细胞对盐酸缺乏的继发反应,均可导致高胃泌素血症,高胃泌素血症又与ECL细胞的增生有很强的关联。

〖自身免疫性慢性萎缩性胃炎(A-CAG)〗

这种病由抗嗜酸性黏膜中壁细胞抗体引起。导致慢性萎缩性胃炎(有或无恶性贫血),并可导致胃泌素的产生增加。

〖艾-卓综合征(ZES)〗

由分泌胃泌素的肿瘤导致高胃泌素血症引起,该肿瘤更多分布于小肠和胰腺。ECL细胞的增生常限定为简单的线性增生病变。

〖MEN-1〗

这种遗传性肿瘤综合征引起很多内分泌肿瘤,包括胃泌素瘤。在与ZES相关的MEN-1(MEN-1/ZES)患者中,ECL细胞病变常呈异型增生或明确呈类癌本质。在MEN-1综合征,抑制子MEN-1癌基因的11q13可能存在突变或缺失,这是额外的发病因素。在A-CAG中,盐酸缺乏或黏膜相关改变可导致肿瘤发生。一些生长因子,包括转化生长因子α(TGFα)和基础性纤维母细胞生长因子(bFGF)似乎影响着肿瘤的发生及进展,并可能引起ECL细胞类癌的间质和血管增生。
【部位】
Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型ECL细胞类癌均分布于胃体底黏膜,而少见的G细胞肿瘤分布于幽门上区。小细胞癌遍及胃体/底区,但有些位于胃窦。
【临床特点】
种不同类型的ECL细胞类癌均为高分化的生长方式,但生物学行为多样且难以预料。

〖Ⅰ型ECL细胞类癌〗

与胃体、底黏膜受A-CAG病变累及相关。临床表现包括胃酸缺乏,较之少见的是恶性贫血。在所有A-CAG病例中可见到高胃泌素血症或窦胃泌素细胞增生。在类癌患者,ECL细胞增生性改变是一个稳定的特征,并且常能见到异型增生。A-CAG相关类癌典型者较小(<1cm),多发及多中心。对152例患者进行内窥镜检查,其中57%的患者肿瘤生长数量>2个。

〖Ⅱ型ECL细胞类癌〗

患者有肥大性高分泌性胃病、血中存在高浓度胃泌素是诊断本病的关键。在所有病例中,在胃底的肿瘤旁黏膜可观察到ECL细胞的增生和/或异型增生。这种胃类癌常多发,大部分病例肿瘤<1.5cm。

〖Ⅲ型(散在性)ECL细胞类癌〗

与高胃泌素血症及A-CAG无关。一般呈孤立性生长,肿瘤发生在胃黏膜无ECL细胞增生/异型增生也无明显病理学改变的胃炎(除外A-CAG)中。曾观察到极少见的多发性肿瘤。临床上,Ⅲ型肿瘤呈现为:①肿块性病变,没有内分泌症状的证据(无功能性类癌)。临床表现类似腺癌,包括出血、梗阻和转移。②具有内分泌症状的不典型类癌综合征伴面部皮肤潮红,无腹泻,常伴有肝转移,并产生组胺和5-羟色胺。

〖非ECL细胞型胃类癌〗

这些不常见的肿瘤可能表现为艾卓氏综合征,因为它们可产生胃泌素(更经常见于十二指肠胃泌素瘤);也可表现为Cushing综合征,因为它们分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)。
【大体观察】
Ⅰ型ECL细胞类癌在57%的病例中表现为多发,外观通常为黄褐色的小结节或息肉,病变局限于黏膜层,或更多局限于黏膜下层。大部分肿瘤(77%)最大直径<1cm,97%的肿瘤<1.5cm。仅极少数病例存在肌层浸润(7%)。
存在Ⅱ型肿瘤的胃增大,表现为胃壁增厚(0.6~4.5cm),这是由于患者存在严重的肥大性高分泌性胃病。多发的黏膜—黏膜下结节尽管较Ⅰ型类癌大,但在75%的病例中一般<1.5cm。
Ⅲ型ECL细胞类癌常呈单一性病变,33%的病例直径>2cm,76%的病例浸润肌层,53%的病例浸润浆膜层。
【组织病理学】
胃内分泌肿瘤的内分泌类别描述如下,它是对WHO内分泌肿瘤的修订。

〖类癌〗

类癌在形态学上被定义为弥漫性内分泌系统的高分化肿瘤。

〖ECL细胞类癌〗

大部分Ⅰ型和Ⅱ型ECL细胞类癌的特点为,由规则排列的细胞(镶嵌样)聚集成小的微叶状—梁状结构。肿瘤细胞核形态单一,常无明显核仁,胞质较丰富且显著嗜伊红,极少有核分裂象,常有血管浸润。
具有以下特点的肿瘤(根据Rendi等意见分类为1级)一般限定于黏膜层及黏膜下层,可认为肿瘤有良性的生物学行为。肿瘤进行Grimelius或Seier Munger染色标呈强嗜银性,免疫组化CgA呈阳性,亲银染色及重盐检测5-羟色胺反应阴性,以及无或偶有免疫反应阳性的激素产物,这些都可以证实肿瘤的ECL本质。少数肿瘤的少许细胞亚群可表达5-羟色胺、胃泌素、生长抑素、胰高血糖素或α-HCG。一些ECL细胞肿瘤产生组胺和5-羟色胺;当这些病变发生转移时可产生"不典型"类癌综合征。
型囊状单胺传输子(VMAT-2)是一种非常适合用于ECL细胞肿瘤的特异性标志物。尽管组胺或组胺酸脱羧酶的免疫组化分析也特异,但用于常规标本并不非常合适。电镜检查可以看到ECL型的颗粒,从而证实嗜银性肿瘤的ECL细胞本质。
散在分布性ECL细胞类癌常比那些A-CAG或MEN-1型类癌更具浸润性。组织学上,这些肿瘤多表现为细胞实性聚集,圆形到梭形及多角形肿瘤细胞排列呈大的梁状、密集且不规则分布。肿瘤细胞有显著的大泡状核,突出的核仁;或核较小且深染,染色质丛不规则分布,核仁小,核分裂象多见,有时可见具有不典型性的核分裂象和少量坏死。
具有这些组织学特点的肿瘤或2级肿瘤较高分化类癌表现有更高的核分裂率(平均9个/HPF),更多的表达p53(60%),更高的Ki-67标记指数(>1000个/10HPF)以及更多的淋巴结和血管浸润。另外,在大部分病例中,肿瘤深层浸润同局部和/或远处转移相关。

〖EC细胞分泌5-羟色胺类癌〗

这是一种在胃中极少见的肿瘤。它由小肿瘤细胞紧密排列成圆形巢状,肿瘤周边常呈栅栏状,使人联想到位于中肠的亲银性EC细胞类癌的典型A型组织学形态。肿瘤细胞亲银、强嗜银、CgA及抗5-羟色胺反应阳性。电镜检查可证实EC细胞的本质,可见到特征性的类似于正常胃EC细胞的多形性强嗜锇颗粒。

〖胃泌素细胞类癌〗

大部分分化好的胃泌素细胞瘤表现为黏膜及黏膜下的小结节,在内窥镜检查时或胃切除标本中偶然发现。排列特点呈窄的小梁状或实性巢状。这些细胞大小一致,胞质空,免疫组化胃泌素呈强阳性。

〖小细胞癌(低分化内分泌肿瘤)〗

本病和肺内的小细胞癌相似。根据Rindi等的意见,本肿瘤符合3级,是一种具有显著浸润性的恶性肿瘤。

〖大细胞内分泌癌〗

一种恶性肿瘤,由大细胞组成,细胞排列成可提示内分泌分化的类器官样、巢状、小梁状、玫瑰花环样及栅栏状。肿瘤可以通过免疫组化及电镜检查得以证实。与小细胞癌相比,肿瘤细胞的胞质丰富,核空泡化明显,核仁突出。由于肿瘤发病率极低,所以在消化道文献中对其少有详尽描述。

〖混合性外分泌-内分泌肿瘤〗

肿瘤性内分泌细胞数量超过整个肿瘤细胞群中的30%。胃中相对少见。尽管在普通的腺癌中常可发现微小的内分泌成分,一般被归类于胃腺癌。
【癌前病变】
ECL细胞类癌发生于高胃泌素血症(Ⅰ型和Ⅱ型),发展经过为:增生——异型增生——肿瘤,这已经在组织病理学研究中得到很好证明。增生延续期为简单线形的、小结节状或腺瘤样。异型增生的特征是存在相对不典型的细胞,伴增大或融合的小结节,微浸润或新形成间质。当结节>0.5cm或浸润至黏膜下层时,被分类为类癌。在MEN-1/ZES(艾卓氏综合征)和自身免疫性慢性萎缩性胃炎(A-CAG)中,可于光镜下观察到ECL细胞从增生到异型增生并最终到肿瘤的生长情况。
在啮齿类动物实验模型中见到了相同的病变顺序,方法是用药物抑制酸分泌引起高胃泌素血症。
【遗传易感性】
ECL细胞类癌是MEN-1综合征的完整成分。在家族性MEN-1/ZES患者中,有13%~30%发生Ⅱ型胃类癌。然而,仅存在散在性ZES的患者很少发展成胃类癌,尽管其血清中的胃泌素水平长时间保持在正常的10倍以上。

〖MEN-1的诊断标准〗

这种罕见的显性遗传性紊乱的特点为,患者30年里不同的内分泌器官存在多发性内分泌肿瘤,肿瘤呈同步发展或后续发展。90%~97%的病例甲状旁腺受累,胰腺的内分泌部30%~82%受累,25%存在十二指肠胃泌素瘤,>60%存在垂体腺瘤,以及5%~9%的患者存在前肠类癌(胃、肺、胸腺)。也可发生其他所谓的非经典性MEN-1肿瘤,如皮肤和内脏的脂肪瘤、甲状腺和肾上腺腺瘤及皮肤血管纤维瘤。

〖MEN-1基因〗

MEN-1已经被定位在染色体11q13上编码1个含610个氨基酸的核蛋白,名为"menin",其抑制子功能包括直接捆绑到JunD上,并抑制JunD的活性转录。有人认为,基因的肿瘤抑制子功能是基于联合性肿瘤缺失及种系分析的结果。据报道,经典的MEN-1肿瘤在MEN-1基因位点存在高发的杂合子缺失,如在胰腺的内分泌部、垂体和甲状腺的肿瘤中。被调查的10名MEN-1患者中9人有Ⅱ型胃类癌11q13处杂合子缺失。
这些发现提示,这些胃肿瘤是MEN-1表型中整体所需的一部分,其他还包括甲状旁腺瘤和胰岛细胞瘤,这些肿瘤都存在频率很高的11q13杂合子缺失。在同一胃的多个类癌中,每个肿瘤的野生型等位基因的缺失大小互不相同,提示肿瘤的多克隆起源。一个患者的Ⅱ型肿瘤表现有11q13的LOH(杂合子缺失),但这个患者既无ZES也无高胃泌素血症,这说明只灭活MEN-1基因就能够导致ECL细胞肿瘤,并不需要高胃泌素血症的促进作用。
对MEN-1在非MEN相关性胃类癌中的作用存在很大的争议。Debelenko等分析了6例Ⅰ型胃类癌,他们发现在一个肿瘤中存在11q13杂合子缺失;而D`Adda等在25例病变中检测到12例(48%)11q13杂合子缺失。在2例低分化内分泌癌中,11q13和11q14区大部分缺失。
【预后和预测因素】
类癌的预后是高级别多变的,范围从缓慢生长的良性病变到广泛转移播散的恶性肿瘤均可见。

〖呈良性生物学行为的ECL细胞类癌与下列情况相关〗

肿瘤仅限于黏膜层及黏膜下层,无血管浸润,肿瘤<1cm且无功能。肿瘤发生于CAG或MEN-1/ZES病变中。Ⅰ型、A-CAG相关性肿瘤以及大部分Ⅱ型MEN-1/ZES肿瘤都有预后很好。

〖呈侵犯性生物学行为的ECL细胞类癌与下列情况相关〗

肿瘤侵及肌层或超过肌层,肿瘤>1cm,血管浸润,为功能性肿瘤,核分裂象多见及散在发生。

〖转移〗

淋巴结转移的检出率在Ⅰ型肿瘤为5%,Ⅱ型肿瘤为30%;而远处转移各自又为2.5%和10%。Ⅰ型类癌患者的死亡和肿瘤无关或只是个例外,仅有1/10的患者死于Ⅱ型类癌。而Ⅲ型肿瘤患者的淋巴结转移率为71%,远处转移率为69%,肿瘤死亡率为27%,平均生存时间为28个月。
【治疗】
息肉样A-CAG相关性Ⅰ型类癌<1cm,数量上很少超过3~5个,可在内窥镜下切除,预后非常好。如果肿瘤>1cm或肿瘤数量超过3~5个,推荐进行胃窦切除术及局部切除所有易受影响的胃底病变。
尽管一些侵袭性ECL细胞类癌是致死性的,但对Ⅱ型类癌的临床评估更多是依靠胰腺和十二指肠胃泌素瘤的生物学行为,而非胃肿瘤的生物学行为。对于这些患者,需要仔细寻找相关胰腺、十二指肠、甲状旁腺、或其他部位的肿瘤以及调查家族性的MEN-1基因突变情况。即使是肿瘤的组织学分化很好,>1cm的Ⅲ型(散在性)ECL细胞类癌也需要外科切除。

(参考来源:,影像园,作者:病理学)
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