胃-胃淋巴瘤

消化/内分泌   2011-07-18

【定义】
起源于胃及邻近淋巴结的淋巴瘤。如果肿瘤主体在胃中,那么就考虑这个部位的淋巴瘤是原发的。大部分胃淋巴瘤是高级别恶性B细胞淋巴瘤,其中一部分是由低度恶性的黏膜相关淋巴组织(MALT)发展而来。低度恶性病变几乎全部是B细胞MALT淋巴瘤。
【历史注释】
原发性胃淋巴瘤通常被看作是局限于胃及邻近淋巴结的淋巴瘤。然而,这排除了结型淋巴瘤胃继发受累的情况,有多达25%的结型淋巴瘤患者存在胃受累。这个定义过分限制并排除了很多散在分布、分期更高并且累及骨髓起源于胃的淋巴瘤。现在的观点是,如果病变的主体在胃,那么就认为淋巴瘤是胃原发的。原发于结外的黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的形态学特点可以帮助我们给此病变下定义:不管病变播散程度如何,肿瘤原发于胃即可。
【流行病学】
全部非霍奇金淋巴瘤的大约40%产生于淋巴结外,胃肠道是结外最常见的部位,在西方国家大约占全部非霍奇金淋巴瘤的4%~18%,在中东达25%。西方国家胃是消化道淋巴瘤最常发生的地方,而在中东国家小肠最常发生。淋巴瘤占所有胃恶性肿瘤的10%;它的发生率似乎在增加,部分原因是由于大家认识到了原本被称为"假淋巴瘤"的病变实质是肿瘤。
胃淋巴瘤在世界范围内广泛分布。有报道称,一些西方国家幽门螺杆菌高级别流行同时伴有淋巴瘤的高发。胃肠道内的原发性霍奇金病极其罕见。
【年龄和性别】
男女发病比例相似。年龄变化范围大,但大部分患者出现病变时>50岁。
【病因学】

〖幽门螺杆菌感染〗

对低度恶性MALT淋巴瘤的最初研究显示,92%~98%的病例其肿瘤同幽门螺杆菌感染有关。随后的研究显示,62%~77%的肿瘤同幽门螺杆菌感染有关。幽门螺杆菌感染在那些存在低度恶性成分的高级别恶性淋巴瘤中不常见到(52%~71%),在高级别恶性淋巴瘤中更少见(25%~38%)。当病变局限于黏膜层和黏膜下层时,幽门螺杆菌的检出率为90%;当深部黏膜下层受到累及时,幽门螺杆菌的检出率下降为76%;当病变发展超过黏膜下层时,幽门螺杆菌的检出率只有48%。连续性血清学研究以及根据存档的胃活检组织的回顾性研究表明,幽门螺杆菌感染在淋巴瘤发展之前。
目前,围绕着幽门螺杆菌遗传特性的作用问题及淋巴瘤发展的危险性问题还存在一些争议。对MALT淋巴瘤和携带CagA幽门螺杆菌株的关联性研究产生了相互矛盾的结果,有的认为两者缺乏关联,有的则认为关系密切。有一项研究称低度恶性淋巴瘤与CagA菌株无关,但高级别恶性病变中发生率高。最近,一个幽门螺杆菌相关蛋白的截短形式(fldA)表现出与胃MALT淋巴瘤关系密切。相比那些与淋巴瘤无关性6/17菌株,所有与MALT淋巴瘤相关的幽门螺杆菌菌株fldA基因第481位插入了1个核苷酸G。这种突变造成了蛋白质被截短,这种截短蛋白质的抗体可以在70%被研究的MALT淋巴瘤中检出,而对照组只有17%检出。

〖免疫抑制〗

淋巴瘤发生于胃或累及胃可能是由于患者存在先天性或获得性免疫缺陷。一般来讲,胃淋巴瘤的发病情况、临床特点以及病变组织学改变与胃外发生的淋巴瘤难以区分。多达23%的胃肠道非霍奇金淋巴瘤发生于HIV感染患者的胃,尽管偶尔有人报道见到低度恶性的MALT淋巴瘤,但绝大部分病变是大B细胞性淋巴瘤或Burkitt/Burkitt样淋巴瘤。
【临床特点】

〖症状和体征〗

低度恶性淋巴瘤的患者常有长期的非特异性症状,包括消化不良、恶心和呕吐。高级别恶性病变可表现为明显的上腹部包块,可引起严重的症状,包括体重减轻。

〖影像学〗

低度恶性MALT淋巴瘤表现为胃内结节,多位于胃窦部。更为具体的评估可用水将胃充经螺旋CT检查来获得。此技术可以识别多达88%的病例,这些病例大部分表现为结节或增宽的皱褶。用此技术还可评估肿瘤侵犯黏膜下层的范围。高级别恶性淋巴瘤常比较大,常以肿块或溃疡的形式存在。一些病例的放射学特点可能类似于弥漫型胃癌。超声内窥镜检查为评估淋巴瘤在胃壁中的浸润范围提供了选择。局部淋巴结受累也可用此方法进行评估。

〖内窥镜〗

一些病例表现为胃皱襞增大、胃炎、浅表糜烂或溃疡。这些病例中,周围看似正常的胃黏膜可能就隐藏着淋巴瘤,确定病变位置需要从各个部位多点取材,包括那些大体上看似正常的区域。在一部分病例,内窥镜检查显示了非常小的变化如呈苍白色等高级别贫血貌。另在一些病变,随意对显然是正常的黏膜活检就可以发现淋巴瘤。高级别恶性淋巴瘤常表现为鲜红色的溃疡和肿块性病变。内窥镜下区分淋巴瘤和癌常常是不可能的。
【MALT淋巴瘤】

〖发病机制〗

正常胃黏膜中有散在的淋巴细胞及浆细胞,但缺乏有机淋巴组织。发展成为原发性胃淋巴瘤的最初步骤是获得有机淋巴组织,在那里淋巴瘤可得以发展。大部分病例与幽门螺杆菌感染有关,尽管也可见到heilmannii螺杆菌感染以及和腹部病变有关。这种有机淋巴组织表现MALT的所有特征,包括B淋巴细胞对上皮的浸润,这使人联想起Peyer修订本中见到的淋巴上皮。
幽门螺杆菌与MALT淋巴瘤细胞间相互作用的细胞学基础已经被详细研究。当从低度恶性胃MALT淋巴瘤中将未经分离的细胞孤立出来,然后进行体外孵育,用幽门螺杆菌热处理整个细胞标本,肿瘤细胞出现增殖,而那些缺乏有机物或化学性有丝分裂刺激素的细胞迅速死亡。增殖反应似乎对于肿瘤主体具有菌株特异性,但只是在肿瘤与不同患者之间变化。当从培养系统中将T细胞分离出来后,增殖反应就消失了。如果用其他包含有未经分离的肿瘤细胞培养基的上清液来代替T细胞,也不能诱导出这些变化。综合这些研究可以看出,MALT淋巴瘤的增殖驱动由幽门螺杆菌所致,但它并不是直接作用于肿瘤细胞,而是通过T细胞介导机制,并且是辅助性的。进一步研究表明肿瘤中发现的T细胞驱动增殖作用是有特异性的,它们的功能不能被同一患者来自其他部位的T细胞所取代(如脾)。

〖组织病理学〗

淋巴瘤的结构与正常的MALT相似,细胞的形态学及免疫表型在本质上属于边缘区B细胞。肿瘤细胞浸润于先前存在的淋巴滤泡之间,最初定位在滤泡帽部外边缘区内。当病变继续进展,肿瘤细胞侵蚀并最终超出淋巴滤泡,形成一个模糊的结节或弥漫性淋巴瘤性浸润。肿瘤细胞形态在同一个病例中可能不同。特点是,肿瘤细胞中等大小,胞质发白,核不规则。这些细胞就像滤泡中心的中心细胞,所以也就引出了"中心细胞样(CCL)"一词用于描述MALT淋巴瘤的肿瘤成分。在一些病例中,CCL细胞可能更能使人想起成熟的小淋巴细胞,而在其他病例,肿瘤细胞呈单核细胞样形态,胞质丰富且发白,细胞界限清楚。可见典型的浆细胞分化而且可能很明显。还可见Dutcher小体。CCL细胞浸润并破坏邻近的胃腺体,并形成淋巴上皮病变。MALT淋巴瘤典型的淋巴-上皮病变被定义为肿瘤性的淋巴细胞聚集并浸润腺上皮,破坏腺体结构,并引起上皮细胞的形态变化,包括嗜酸性细胞增加。

〖免疫组化〗

CCL细胞的免疫表型与边缘区的B细胞相似,可表达全B细胞抗原如CD20和CD79a,并可表达更成熟的B细胞标记物CD21和CD35,不表达CD10。它们一般bcl-2蛋白阳性,表达CD43但不表达CD5和CD23。细胞表面以及胞质少部分可表达免疫球蛋白(常为IgM和IgA,极少为IgG),并且只表达轻链。抗角蛋白抗体进行免疫组化染色对显示淋巴上皮性病变非常有用。利用抗体进行免疫组化染色能突出滤泡的树突细胞(抗CD21、抗CD23或抗CD35),可以帮助淋巴滤泡已被淋巴瘤完全侵犯了的病例显示潜在的滤泡树突细胞网。

〖鉴别诊断〗

旺炽性胃炎与低度恶性MALT淋巴瘤的区别可能很困难。必须有足够的活检材料(内窥镜下对可疑区活检可多达8个以上)、要完好地保存形态以及正确地对活检标本定向。组织学评估依然是区分反应性浸润和肿瘤性浸润的金标准,但辅助的研究也是很有用的。在反应性和肿瘤性病例中,淋巴滤泡可以存在,并可见活动性炎、隐窝脓肿以及反应性上皮变化。胃炎中,固有层内围绕淋巴滤泡浸润的主要是浆细胞;而MALT淋巴瘤中,主要是具有CCL形态的淋巴细胞群浸润,浸润可穿过固有层并围绕着腺体。Dutcher小体以及中度细胞不典型性只见于淋巴瘤。所有的这些特点不可能统统见于一个病例的活检材料中。对于一些病例,如果其所有组织学形态是淋巴瘤,但缺乏一个或更多以上特点时,诊断为低度恶性MALT淋巴瘤是有道理的。少有的或可疑的淋巴上皮病变、致密的淋巴细胞浸润、轻度细胞不典型性以及黏膜肌层被浸润,这些特点都可见于淋巴瘤,但又不只限于淋巴瘤。
对于一些病例来说,明确区分反应性浸润与淋巴瘤是不可能的。所以,适宜将这些病例诊断为"不确定本质的不典型性淋巴浸润"。

〖根除幽门螺杆菌后的效果〗

淋巴瘤患者根除幽门螺杆菌后其胃活检的组织学形态特征性地表现为淋巴瘤完全性回退。固有层在腺体消失后显得很空,其内可见散在的淋巴细胞和浆细胞,常有小淋巴细胞形成灶状结节状聚集。这种聚集常为B细胞及T细胞混合性,可能以滤泡树突细胞网为基础。
在大部分病例中,单靠外观对残存的淋巴瘤进行诊断是不可靠的。这些淋巴结节存在的意义依然不明。在一些已经根除了幽门螺杆菌但表现为部分回退或无变化的病例,固有层可见浸润形态,这种形态与淋巴瘤的病变所见难以区分,但在这些经过治疗的病例中,淋巴上皮病变可能非常少或缺乏。在一些已经根除了幽门螺杆菌但出现部分回退和低度恶性MALT淋巴瘤复发的病例,淋巴瘤可能大部分局限于黏膜下层,仅有一小部分累及黏膜层。

〖基于PCR的诊断遗传学分析〗

对诊断和随访低度恶性MALT淋巴瘤的作用仍存在争议。>10%特点清楚的MALT淋巴瘤,通过Southern blot方法显示免疫球蛋白重链基因的重排,从而确定为克隆性的;而对冷冻组织通过PCR方法检查免疫球蛋白重链基因重排,却并不表现为克隆性的。如果用石蜡包埋组织进行研究,假阴性率还会增加。一些研究用PCR方法显示在无并发症的慢性胃炎以及无淋巴瘤形态学证据患者的活检标本中存在克隆性的B细胞群。与组织学评估相结合,PCR研究在监测经过保守治疗MALT淋巴瘤的回退上可能有用。然而,PCR检测出的克隆性B细胞群仍然可能是完全组织学回退的病例。并不是全部,仅有一部分病例最终表现为分子学回退,这可能是组织学和分子学回退有时间上的滞后。在那些缺乏组织学证据的残存淋巴瘤中,持续的克隆性群仍然是不确定的。

〖高级别恶性淋巴瘤的进展情况〗

出现了簇状转化的"母细胞性"大B细胞反映了肿瘤向高级别恶性淋巴瘤的转化。最终,这些区域的细胞汇合成片状,且这些细胞与弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞难以区别。只要低度恶性的成分依然存在,这些肿瘤可命名为"高级别恶性MALT淋巴瘤,正处于进展期"。当曾经存在的低度恶性淋巴瘤的证据消失后,辨别非特异性的弥漫性大B细胞淋巴瘤就变得不可能了。在既存在低度又存在高级别的恶性病变中,遗传学研究在绝大多数病例中证实了从低度恶性病变向高级别恶性淋巴瘤的转化。而在其他病例中,两种成分与克隆无关,提示存在第二个原发性淋巴瘤的可能。

〖MALT淋巴瘤的分子遗传学〗

早期研究证实,每个病例中都存在免疫球蛋白基因重排,并提示无bcl-1或bcl-2癌基因受累。现在已发现在大量低度恶性MALT淋巴瘤中存在t(11;18)(q21;q21)易位,并且可能是这些病例的单一性遗传学改变。然而,这种易位在高级别恶性病变中较为少见。在一些研究中,用分裂中期及分裂间期技术检测出在多达60%的病例中存在三倍体3,但此发现未被其他研究证实。曾有报道在小部分的病例中存在t(1;14)(p22;q32)易位,并且与肿瘤细胞在非刺激条件下培养可以存活延长有关。克隆化易位中涉及的断点导致发现了一个新基因bcl-10,它位于1号染色体,对MALT淋巴瘤的生物学行为有决定性意义。
对MALT淋巴瘤细胞免疫球蛋白基因的研究显示体细胞突变存在连续性积聚,这与进行性抗原驱动性选择和增生是一致的。研究免疫球蛋白重链基因的第3互补决定区显示出一种改变,这种改变与产生抗体差异和增加抗原结合亲合性有关。低度恶性MALT淋巴瘤转化为高级别恶性病变与数个遗传学改变有关。而在高级别恶性MALT淋巴瘤中未见到t(11;18)染色体易位,它可能有抗转化作用,编码p53、p16、c-myc和三倍体12的基因在高级别恶性病变中经识别全部存在改变。Bcl-6蛋白也有描述存在于高级别恶性淋巴瘤中,而在低度恶性病变中缺乏。一些研究显示,弥漫性大B细胞淋巴瘤中bcl-6基因存在独立于基因重排之外的高水平突变。EB病毒与低度恶性淋巴瘤无关,仅见于一些高级别恶性淋巴瘤。
【套细胞淋巴瘤】
胃内套细胞淋巴瘤是典型的胃肠道多发性淋巴瘤性息肉病的一部分,其他部位不常见。本淋巴瘤在形态学及免疫表型上同淋巴结发生的套细胞淋巴瘤很难区分。肿瘤细胞呈弥漫单一性浸润,胞质空,核不规则,表达B细胞标记物、CD5和细胞周期蛋白D1。
其他低度恶性B细胞淋巴瘤尽管胃内淋巴组织含有淋巴结内所有种类的B细胞,但其他低度恶性的B细胞淋巴瘤如滤泡中心细胞性淋巴瘤很少见,且常同淋巴结发生的B细胞淋巴瘤无法区别。
【弥漫性大B细胞淋巴瘤】
这种淋巴瘤在形态学上与原发于淋巴结的弥漫性大B细胞淋巴瘤是无法区分的。肿瘤细胞完全破坏了胃的腺体结构。肿瘤细胞大,核呈泡状,核仁明显。另外还可见到大B细胞淋巴瘤的变型(如浆母细胞淋巴瘤)。
【Burkitt淋巴瘤】
尽管在胃中本病少见,但还是能见到经典的Burkitt淋巴瘤。发生于胃的Burkitt淋巴瘤与发生在其他部位的Burkitt淋巴瘤形态相同,肿瘤细胞弥漫成片,中等大小,胞质空,核呈圆形或卵圆形并有小核仁。在成片的细胞中有很多巨噬细胞,呈"满天星"的外观。核分裂象多,并可见丰富的凋亡碎片。肿瘤细胞表达CD10及全B细胞标记物,几乎100%的肿瘤细胞核Ki-67免疫反应阳性。
【T细胞淋巴瘤】
胃的原发性T细胞淋巴瘤很少见。所报道的大部分病例都处在地方流行性人T细胞白血病/淋巴瘤病毒(HTLV-1)感染地区,患者可出现成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)时胃的临床表现。这些地区的T细胞淋巴瘤可占胃淋巴瘤的7%。大部分残存组织与淋巴结内所见到的外周T细胞淋巴瘤相似,偶尔也可见到胃NK细胞淋巴瘤。最近的研究表明,一些胃T细胞淋巴瘤具有上皮内T淋巴细胞分化的特点(如表达人类黏膜淋巴细胞1抗原、CD103),这与肠道中的T细胞淋巴瘤相似。
【霍奇金病】
霍奇金病可累及胃肠道,但它常继发于淋巴结病变。原发性胃霍奇金病罕见。
【预后和预测因素】
根除幽门螺杆菌能使低度恶性MALT淋巴瘤出现回退,这项研究显示67%~84%的病例出现了病情缓解,只不过它仅适用于低度恶性病变,对那些只有浅表胃壁受累的病变非常有效。尽管在进展期肿瘤中通过根除幽门螺杆菌偶尔也会使病情得以缓解,但90%~100%的成功率还是出现在那些肿瘤仅限于黏膜层及黏膜下层的病例。这些病例的病情得以缓解所花费的时间从4~6周至18个月不等。病情缓解的稳定度仍需要确定;一项研究发现有10%的病例在平均随访24个月后出现复发,不过其他人发现病情缓解可持续6年以上。
手术切除肿瘤可以延长生命。如果患者的手术切缘受到浸润以及肿瘤已进入进展期,那么预后就很差;但患者如果进行了化疗,预后则较好。如果不考虑治疗形式的话,那么唯一有意义的预后指标是肿瘤的分期和分级。

(参考来源:,影像园,作者:病理学)
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