MRI与PET/CT成像对多发性骨髓瘤的诊断与管理(一)

骨骼肌肉系统影像诊断   2016-07-19

  多发性骨髓瘤(Multiplemyeloma,MM)是一种常见的血液系统恶性肿瘤,多发于在老年人群。虽然在过去的几十年中,治疗有许多进展,但是疾病的总体预后较差。常规X线检查长期以来做为多发骨髓瘤的标准方法,但是有10-20%的病人常规X线检查为阴性。现在越来越多的证据支持应用MRI与PET/CT诊断和管理MM。MRI的优势在于观察骨髓的浸润,这点在常规X线检查常漏诊。PET/CT对检测髓外病灶特别敏感,有助于检出代谢活跃、且X线表现为骨质尚未破坏的病灶。MM的患者中,MRI与PET/CT可以提供重要的诊断与治疗信息,对经过化疗和自体干细胞移植的病人可以准确定位,当患者经过多次治疗后,血清标记物不能准确反应病情时,MRI与PET/CT可以对临床进一步治疗提供重要预后信息。

  概述

  多发性骨髓瘤,为血液系统恶性肿瘤,特征为单克隆成熟浆细胞浸润,为继非霍奇金淋巴瘤后第2位常见血液系统恶性肿瘤,为老年人最常见的原发性恶性骨肿瘤。在美国,2013年,有22350人诊断为MM,10710死于该疾病。MM好发于非州人,男性略多发于女性。中位年龄为66岁,小于40岁患者仅占2%。

  MM最常见的症状与表现有:贫血、骨痛、肾功不全、疲劳、高血钙、或伴体重下降,贫血为最常见的表现,73%患者在诊断时贫血,病程中97%可出血贫血。先进的影像成像技术在MM诊断与分期中正在应用。新的治疗方案如沙利度安(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)、硼替佐米(bortezomib)、自体干细胞移植(autologousstemcelltransplantation,ASCT)、单克隆抗体等均应用于治疗。尽管这些进步,总体的MM患者预后不理想,5年生存率为43。2%。

  对于疑似MM,常规X线检查仍推荐为基本的影像检查方法。Durie-Salmon分期系统(1975年制定,DSS)表明X线检测骨病变与测量的骨髓瘤团块有最好的相关性。先进的影像设备如:MRI与PET/CT显示多发性骨髓瘤有相当大优势。DSSplus(制定于2006)和国际骨髓瘤工作组(IMWG)在影像对MM的作用的共同声明,均承认MRI与PET/CT在MM诊断与管理中的临床作用与效能。

  本文探讨MM的发病机制、染色体异常、分期、治疗、影像学评价、MRI与PET/CT在分期与诊断中的作用。 

  MM的发病机制与染色体异常

  多发性骨髓瘤(MultipleMyeloma,MM)通常从一个无症状的、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)的癌前状态进化发展,MGUS在大于50岁的人群中估计有3%的发生率,通常在血常规检查中偶尔发现,在血浆电泳中确认。MGUS定义是浆细胞单克隆增殖,血清中单克隆蛋白水平低于3g/dL,骨髓中包含<10%单克隆浆细胞,缺乏终末器官损伤,MM中常有终末器官损伤。每年1%进展为MM、B细胞淋巴瘤、淋巴癌,单克隆蛋白的浓聚和IgGA或IgGM丙种球蛋白病较IgG型有更高的恶变风险。

  血清单克隆蛋白水平>3g/dL,和/或骨髓包含10-60%单克隆浆细胞,不合并终末器官损伤,归类为冒烟型多发性骨髓瘤。进展为MM或相关疾病的机率为前5年每年10%。

  目前的标准治疗显示MGUS或MM患者应用实验室检查其进展,包括血清蛋白电泳。根据M蛋白的水平、IgG类型、自由轻链的比率决定MM的风险分层,而风险分层指导监测的频率和增加骨监测。

  另一个与MM诊断密切相关的病是骨孤立性浆细胞瘤,在组织学上两者是完全一致的。孤立性浆细胞瘤的诊断为组织学上为单克隆浆细胞浸润的骨病灶,而无其它骨质受累、无骨髓内浆细胞增多。孤立性浆细胞瘤的病人大多3年内进展为MM。

  MM特征表现为单克隆成熟浆细胞的浸润,特征性产生单克隆抗体,血与尿的蛋白电泳表现为发现异常的单克隆蛋白,进一步的特征可以定性及定量过度增多的重链(IgGorIgA为代表)、和轻链(k为代表)。其他不参与的主要免疫球蛋白在91%中表现为减少。最后,大约3%患者表现为非分泌型多发性骨髓瘤。

  通过荧光原位杂交技术(FISH)来检测的染色体异常,可以成为MM患者的重要预后因素。事实上,国际骨髓瘤工作组决定FISH应该在MM患者的骨髓标本中检测,以用于适当的风险分层。有3个最常见的染色体异常(降低了频率的顺序),删除了13q14染色体,增强了1q21染色体,删除了17p13染色体。删除13q染色体,这点在病人中出现高达50%,通常是一个经化疗后或自体干细胞移植患者的预后不利因素。1q21的扩增,40%的患者出现,也是一个预后不利因素。17p13的删除,20%患者中出现,与对治疗反应很差相关联,视为MM患者的最高危险染色体异常。那些与有利和中立预后因素相关联的遗传因素包括某些细胞周期蛋白通过易位t(11;14)t(6:14)而上调。 

  分期

  DSS分期系统被广泛应用于MM,依据常规X线检查的骨病灶的范围、并血红蛋白水平、血清钙水平、血清及尿液中M蛋白。这个系统与可测量的骨髓瘤细胞团块关联为患者进行临床分期。在2006年,DSS集成了新的影像技术进行修订。这个新的系统,为DSSPLUS,包含了局灶性病灶(5mm或略大)的数量和MRI与PET/CT的影像表现。虽然临床医生正在缓慢接受这个新分期,但它有利于早期病灶的发现和明确区分II期与III期患者。其他可替代的分期系统包括ISS(国际分期系统),应用了血清中b2b2微球蛋白和白蛋白来对患者分为1-3期,以显示预后意义。ISS基于从17个机构中超过10000治疗前的MM患者。虽然这个系统在无影像学检查的情况下也可以应用,但它可能在低分泌或非分泌型患者中引起误导,因为这类患者有高的肿瘤风险但是血清b2微球蛋白水平较低。许多临床医生应用多种分期系统来评价患者。DSS可以对标准化疗的结果进行预估测,但是对新的治疗方案预测价值低。ISS简单、易于使用,但对组的结果好于对个体病例。细胞遗传学评价被用于个体风险预测,而且有助于选择治疗方案,但是不能有效对治疗结果预测。因为细胞遗传学评价是一种新的分期工具,其作用还在偿试。

  治疗

  MM的治疗方案还在快速进展,目前治疗多用细胞毒性药物、放疗、糖皮质激素,一些新药如:thalidomide(沙利度安),lenalidomide来那度胺,bortezomib硼替佐米、卡非佐米、泊马度胺已经为一线药物。MM还是认为不可治愈的疾病,对治疗的反应是变化不定和局限性的。因此,患者被强烈鼓劢参加新治疗方案的临床试验。通常,无症状性骨髓瘤与意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)进行简单的观察。治疗要依据体征和终末器官的损害,还有IMWG标准:血清钙的升高(>11。2mg/dL)、贫血(血红蛋白<10mg/dL)、肾功能不全(肌酐>2。0mg/dL)、溶骨性骨质破坏。一般,患者年龄小于65岁,无明显心脏、肺、肾、肝并发症,应进行诱导治疗,包括thalidomide(沙利度安),lenalidomide来那度胺,bortezomib硼替佐米,合并用糖皮质激素,后续自体干细胞移植。对老年患者或并合明显并发症,推荐用低强度化疗治疗,后续自体干细胞移植。对有些无法自体干细胞移植的病人,应用美法仑、强的松、沙利度胺治疗。维持疗法应用硼替佐米、沙利度胺、来那度胺。

  放射学评价 

  常规X线检查常用于新发病例或复发MM,典型表现为溶骨性骨质破坏,呈穿凿样囊变、周边无反应性硬化图1

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多发性骨髓瘤性骨质破坏X线平片.jpg
图1:多发性骨髓瘤性骨质破坏,A 、B显示斑片状骨质密度减低。C-E显示溶骨性骨质破坏。

 

  这些表现代表骨的破坏和浆细胞替代。根据国际骨髓瘤工作组,有影像表现的患者,即使无临床症状,应该治疗,因为有快速进展为临床症状性MM的高风险。然而,MM患者中10-20%X线表现为正常。再者,MM引起的骨质密度减低很难与早期骨质疏松、类固醇激素应用,或过量饮酒等原因鉴别(图2.3)。平片与MRI研究相比较,MM骨受累的假阳性率为30-70%。因为这些局限性和新技术在诊断与管理中的应用证据增多,MRI和PET/CT在MM中的应用明显增加。 

多发性骨髓瘤相关溶骨性骨质破坏.jpg
多发性骨髓瘤相关溶骨性骨质破坏.jpg
图2a.b平片显示MM相关的溶骨性骨质破坏,位于肱骨近端、股骨转子间。c.d 骨肥大细胞增多症引起的骨质密度减低。

非多发性骨髓瘤所致的溶骨性骨质破坏X线平片.jpg
非多发性骨髓瘤所致的溶骨性骨质破坏X线平片.jpg非多发性骨髓瘤所致的溶骨性骨质破坏X线平片.jpg
非多发性骨髓瘤所致的溶骨性骨质破坏X线平片.jpg
图3 非MM所致的溶骨性骨质破坏,a 甲状腺癌(箭头a),b 骨髓炎 (箭头b), c 囊性淋巴管瘤, d 肺癌,e 软骨母细胞瘤,f 肾癌。

      依据2009年国际骨髓瘤工作组共同声明、指南,MRI在有临床症、平片正常的、疑似孤立性浆细胞瘤的患者中特别有价值(图4 )。PET/CT应用于指导治疗方案的调整,在FDG活性未减少的患者中后续诱导治疗,可能与生存率有相关性。

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骨髓瘤右侧股骨颈病灶MRI.jpg骨髓瘤右侧股骨颈病灶MRI.jpg
骨髓瘤横轴位融合PET/CT图像.jpg
骨髓瘤横轴位融合MIP PET图像.jpg

图4 :骨髓瘤 男性,76Y,右髋痛。(a) 右髋平片显示未见骨折或骨质异常, (b) 胸片显示胸膜下团块,未见明确骨质破坏或侵犯。由于持续胸痛,行MRI检查。(c) 冠状位 T1MR 图像显示右侧股骨颈病灶(平片未显示),最后骨活检确诊为多发骨髓瘤。(d) 分期:最大密度投影 (MIP) PET成像显示广泛病变。

图 4 (e–g) 横轴位融合PET/CT图像显示一胸膜下病灶 (箭头 e),平片上同样显示( b),一个胰腺肿块(f)和双侧腹膜后肿块(g)。 患者经 CyBorD ((环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松)和邻苯二甲酰亚胺化疗)治疗,2000 cGy在5段至左肺-肋骨病变,和右侧股骨颈病变,另 2000 cGy10段至肾周病变。 (h, i) 治疗后MIP PET图像 (h) 和横断位融合PET/CT 图像(i)显示腹膜后、腹膜骨髓瘤数量与体积增大,表明缺乏代谢反应,治疗需要ASCT方案。

    未完待续

(参考来源:Ferraro R, et al. MR imaging and PET/CT in diagnosis and management of multiple myeloma.Radiographics. 2015.张国滨,刘元早,戴群瑶,曹佑军,庞婧(译),张国滨,彭娴婧(校).,影像园XCTMR.COM,作者:医影医译小组)
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